左安兰

三氧化二砷联合CAG方案治疗高危骨髓增生异常综合征

左安兰

骨髓增生异常综合征 内皮生长因子 内皮，血管 血管内皮生长因子A 抗肿瘤联合化疗方案 砷剂

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，高危型MDS是指转化为白血病概率较高的MDS亚型，主要包括难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）型和转化中的难治贫血伴原始细胞增多（RAEB-T）型。高危型MDS治疗难度大，强烈化疗风险高且缓解率低，笔者应用三氧化二砷（As2O3）联合CAG方案治疗高危MDS 40例，并监测其血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平，报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2006年10月—2009年10月于我科住院的MDS患者40例，其中RAEB型22例，RAEB-T型18例。应用单纯随机抽样法分为2组，As2O3联合CAG方案治疗20例（治疗组），男11例，女9例，年龄45～70岁，中位年龄55岁，RAEB型12例，RAEB-T型8例；单纯CAG方案治疗20例（对照组），男10例，女10例，年龄47～71岁，中位年龄56岁，RAEB型10例，RAEB-T型10例。2组在年龄（Z=0.547）、性别（χ2=0.106）、分型（χ2=0.404）方面差别无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法 对照组采用CAG方案:低剂量阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1～14天；阿柔比星5～7 mg/m2，每天1次，第1～7天；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 mg/d，皮下注射，第 0～14天，当白细胞计数（WBC）>20×109/L时，G-CSF减量或停用。治疗组采用CAG方案基础上联合应用As2O3（哈尔滨伊达药业有限公司生产），于每月第1～2 周，每周连用 5 d，10 mg/d，停用 2 d；第 3～4 周休息，1 个月为1个疗程，治疗2个疗程。2组化疗期间均予保肝保心治疗，有感染者给予抗生素、输注浓缩红细胞及血小板等必要的支持对症治疗。

1.3观察项目 化疗后骨髓抑制期每2 d查血常规。化疗前及化疗后骨髓恢复期查VEGF。VEGF浓度监测采用酶联免疫吸附法（ELISA），严格按照VEGF试剂盒（江苏晶美生物工程有限公司）说明书要求，将VEGF标准品和患者血清液加入96孔板，每个样品设3个复孔，依次孵育、洗涤、酶标仪（Bio-Rad公司550型）450 nm比色测定。

1.4疗效评定 依据国际工作组（IWG）2006年的MDS疗效修订标准[1]进行评价。（1）完全缓解（CR）：骨髓增生程度正常，原始细胞<5%，外周血象基本恢复正常，无原始细胞。（2）部分缓解（PR）：骨髓原始细胞减少>50%以上，血红蛋白有所上升或白细胞、血小板增加，输血次数减少。（3）血液学改善（HI）：骨髓原始细胞减少，输血次数减少，但未达PR标准。（4）无效：骨髓无改善或恶化。

1.5统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件对数据进行学分析，计量资料用±s表示，2组比较采用成组t检验、配对t检验或秩和检验；计数资料以例（%）表示，2组间比较采用χ2检验，以P＜0．05为差别有统计学意义。

2 结果

2.1MDS临床疗效 2个疗程后，2组总有效率差异有统计学意义（χ2=4.800，P<0.05），见表1。

表12组MDS疗效比较 [n=20，例（%）]

2.2VEGF水平比较 2组治疗前VEGF差别无统计学意义，治疗后差别有统计学意义。同时，2组VEGF治疗后均较治疗前有所下降，且差别均有统计学意义（P＜0．05），见表2。

表2 2组VEGF治疗前后水平比较

表2 2组VEGF治疗前后水平比较

t1：2 组间比较，t2：组内治疗前后比较；*P ＜ 0．05，**P ＜ 0．01

组别治疗组对照组t1 n 20 20治疗前219.2±35.6 201.0±35.8 0.768治疗后142.7±20.8 174.2±25.9 9.604*t2 16.360**11.253**

2.3主要不良反应 治疗组化疗后外周血中性粒细胞（Neu）t WBC 分别为（1.035±0.342）×109/L 和（1.750±0.411）×109/L，与对照组的（1.030±0.320）×109/L 和（1.740±0.470）×109/L比较，差异无统计学意义（t分别为0.048和0.072，均P>0.05）。伴随中性粒细胞的减少，治疗组有13例，对照组有12例出现不同程度的感染，需要联合使用抗生素治疗，重度感染治疗组2例，其中1例为肝脓肿，外科切开引流后缓解，1例为浸袭性肺真菌病，联合抗真菌治疗后缓解。对照组1例为大肠杆菌败血症，感染性休克死亡，该患者有糖尿病史。其他非血液学方面的不良反应，如肝功能损害，皮疹，腹胀恶心纳差，心律失常等，均可耐受，对症治疗后可缓解。

3 讨论

MDS是一组造血干细胞的恶性克隆性疾病，高危型MDS以高风险转化为急性非淋巴细胞白血病为特征，大部分难以接受强烈化疗且疗效差，长期以来，如何提高MDS的疗效，延长生存期，改善生存质量一直是受到关注的问题。一些新的治疗药物及治疗方法已有临床报道，本研究采用As2O3联合CAG方案治疗高危MDS，取得一定的效果。

CAG预激方案有诱导恶性细胞分化的作用，治疗高危MDS临床报道安全有效，但长期疗效有待观察[2]。G-CSF可促使静止的G0期恶性克隆细胞进入G1期，并增强细胞内药物的代谢，增强阿糖胞苷、阿克拉霉素等化疗药物对恶性克隆细胞的毒性。本研究中20例采用CAG方案总有效率65%，与相关报道一致[3]。

血管新生对造血微环境的影响以及在肿瘤发生发展中作用是近年来的研究热点。VEGF是血管新生的一个重要细胞因子，VEGF可以促进MDS的病理学改变，MDS患者粒系祖细胞上可见VEGF的强烈表达，尤其在幼稚细胞异常定位区，提示MDS的新生血管形成与白血病克隆自分泌因子的刺激相伴随。有研究表明MDS患者骨髓原始细胞通过自分泌VEGF进行自我更新，加重对红系祖细胞的无效造血作用[4]。As2O3的抗肿瘤机制之一即是抑制血管生成[5]。有研究提示As2O3对人类MDS MUTZ-I细胞有明显生长抑制作用，在一定浓度范围内能抑制VEGF表达[6-7]。另外，喻镁佳等[8]研究认为As2O3可抑制人淋巴瘤Raji细胞增殖及VEGF水平，进而发挥抗肿瘤效应。本研究在使用CAG方案基础上联合使用As2O3治疗高危MDS 20例，总有效率高于单用CAG，且血液学方面的不良反应，尤其是粒细胞减少的程度及持续时间无明显增加，非血液学方面的不良反应基本上是可逆的，经对症治疗后可缓解，是可耐受的。因此，该方法为高危MDS患者提供了可选择的治疗方法。此外，As2O3的使用剂量与疗效之间的关系还有待于以后扩大观察病例进一步研究。

[1] Cheson BD,Greenberg PL,Bennett JM,et al.Clinial application and proposal for modification of the International Working Group response criteria in myelodysplasia[J].Blood,2006,108(12):419-425.

[2] Katagiri T,Miyazawa K,Nishimaki J,et al.Cobination of granulocyte colony-stimulaing factor and low dose cytocine arabinoside further enhanced myeloid differenciation in leukemia cells in vitro[J].Leuk Lymphoma,2000,39(1-2):173-184.

[3] Li JM,Shen Y,Wu DP,et al.Aclarubicin and low-dose cytosine arabinoside in combination with granulocyte colony-stimulating factor in treating acute myeloid leukemia patients with relapsed or refractory disease and myelody syndrome:a multicenter study of 112 chinese patients[J].Int J Hematol,2005,82(1):48-54.

[4] Slape C,Hartung H,Lin YW,et al.Retroviral insertional mutagenesis identifies genes that collaborate with NUP98-HOXD13 during leukemic transformation[J].Cancer Res,2007,67（11）：5148-5155.

[5] List A,Kurtin S,Roe DJ,et al.Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes[J].N Engl J Med,2005,352（6）:549-557.

[6] 佟红艳，林茂芳，熊红.AS2O3对人MDS细胞系MUT2-1的生长抑制作用[J].浙江大学学报医学版,2004，33（1）：68-79.

[7] 周帆，韦苇，侯健,等.沙利度胺和三氧化二砷对人类骨髓增生异常综合症MUT2-1细胞株的影响[J].临床血液学杂志，2008，11（1）：578-582.

[8] 喻镁佳，段勇，刘华,等.AS2O3抑制人淋巴瘤Raji细胞增殖及WEGF 表达[J].中国实验血液杂志，2006，14（4）：704-707.

300450 天津市第五中心医院血液肿瘤科

（2010-03-25收稿2010-06-11修回）

（本文编辑 李鹏）