马培奇

中图分类号：11971.9文献标识码：A文章编号：1006－1533(2009)10－0454－03

阿尔茨海默氏病(Alzheimers disease，AD)是导致痴呆的最主要原因，临床上以认知功能和功能能力进行性地下降并出现行为和精神症状为特征。不过，AD的病因至今尚未完全明确。由于早期研究证实，AD发病与胆碱能和谷氨酸能神经递质的破坏有关，故制药公司开发上市了两类AD对症治疗药物：一类是胆碱酯酶抑制剂，另一类为N－甲基－D－天冬氨酸(NMI)A)受体拮抗剂。本文根据荟萃分析和合并分析结果，就这两类药物的疗效和耐受性等作一全面评价。

1胆碱酯酶抑制剂

现已获准上市的胆碱酯酶抑制剂包括他克林(tacrine)、盐酸多奈哌齐(donepezil hydroehlorlde，以下简称为多奈哌齐)、酒石酸卡巴斯汀(Hvasfigmine tartrate，以下简称为卡巴斯汀)和氢溴酸加兰他敏(galantamine hydrobromide，以下简称为加兰他敏)4个药物。其中他克林曾是全球范围内获准治疗AD的第一个药物和第一个胆碱酯酶抑制剂，但因该药副反应较大且存在较大的肝毒性，故在多奈哌齐等第二代胆碱酯酶抑制剂相继上市后，目前临床实际已极少应用。

1.1多奈哌齐

多奈哌齐为乙酰胆碱酯酶的特异性和可逆性抑制剂，是迄今研究最广泛的一个胆碱酯酶抑制剂。一项对15项多奈哌齐治疗轻至中度AD的随机、安慰剂对照试验的合并分析证实，多奈哌齐5 mg／d和10 mg/d治疗12、24和52wk均能显著改善以《阿尔茨海默氏病评估量表——认知分量表(ADAS－Cog)》和《简易精神状态诊查表(MMSE)》得分变化衡量的认知功能，同时对以《临床医师面访印象变化量表(CIBIC plus)》衡量的综合评估和以《神经精神病学症状问卷表(NPI)》衡量的行为症状改善亦有一定益处。该合并分析还得出了如下结论：多奈哌齐低、高剂量治疗的认知功能改善作用相似，但认知功能得分平均改善程度较低，且不应被认为具有临床显著益处(ADAS－Cog得分变化≤4分)。另一项对多奈哌齐治疗各种严重程度AD和其它类型痴呆症的随机、安慰剂对照试验的广泛性回顾性研究也发现，多奈哌齐10 mg／d治疗能够显著降低ADAS－Cog平均得分(降低2.80，P<0.001)，但MMSE得分没有显著变化。多奈哌齐治疗亦能显著改善CIBIC plus和《多套临床痴呆评级总和量表(cDR)》得分(分别降低0.45和0.44，P均<0.001)。多奈哌齐的耐受性已在多项荟萃分析中得到评价，结果显示该药5 mg／d和10 mg／d治疗都能被很好耐受。多奈哌齐组因副反应而中止治疗的患者比例高于安慰剂组。不过，一项荟萃分析发现，这种现象仅在使用多奈哌齐高剂量时才具显著性。

1.2卡巴斯汀

卡巴斯汀为一强力乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂，和研究的程度均不及多奈哌齐。一项对11项卡巴斯汀随机、安慰剂对照试验的荟萃分析将各试验数据分为低剂量(1～4 mg/d)和高剂量(6～12 mg／d)并再按治疗期(12、18和26 wk)进一步分组进行研究，结果证实卡巴斯汀低、高剂量治疗都能显著改善ADAS－Cog和MMSE得分，其中高剂量组治疗26 wk后获得的得分改善最大。综合评估得分方面，高剂量组在所有时间节点均获改善，而低剂量组仅在26 wk时才呈显著改善。高剂量组以《阿尔茨海默氏病协作研究——日常生活能力量表(ADCS－ADL)》衡量的功能能力也获改善。但卡巴斯汀高剂量组因副反应而中止治疗的患者比例高于低剂量组。另一项荟萃分析比较了卡巴斯汀对疾病进展迅速和认知功能下降缓慢两组AD患者的疗效，结果发现疾病进展迅速患者能够获得更大的认知功能改善。

1.3加兰他敏

加兰他敏除具胆碱酯酶抑制活性外，还能刺激烟碱受体释放乙酰胆碱，增强胆碱能系统功能。一项对加兰他敏治疗AD的随机、安慰剂对照试验的荟萃分析显示，加兰他敏16～32 mg／d治疗3和6个月均能显著改善认知功能，且ADAS－Cog得分改善>4分的患者比例较安慰剂组显著更高。另一项对7项加兰他敏16～32 mg／d治疗AD的随机、安慰剂对照试验的合并分析也证实，加兰他敏治疗能够显著改善认知功能，并对功能能力、综合评估和行为症状改善有效。

1.4胆碱酯酶抑制剂间比较

一项对上述三种胆碱酯酶抑制剂治疗轻至中度AD的随机、安慰剂对照试验的荟萃分析证实，胆碱酯酶抑制剂治疗能较安慰剂显著改善“综合响应”(定义为CIBIC plus或《临床综合印象变化量表》得分有所改善)和“认知响应”(定义为ADAS－Cog得分改善>4分，即此改善具有临床显著性)，且三种胆碱酯酶抑制剂在这两指标上的疗效相似。该荟萃分析显示，胆碱酯酶抑制剂治疗组中获得综合响应和认知响应的患者比例分别较安慰剂组多9和10个百分点，相应的需治疗数(NNT，指使1例患者达到预定疗效需治疗的患者数)分别为12和10。另一项柯克伦数据库(cochrane Database)合并分析考察了三种胆碱酯酶抑制剂与安慰剂对照治疗各种严重程度AD的13项随机试验数据，结果证实多奈哌齐、卡巴斯汀和加兰他敏都能改善轻至中度AD患者的认知功能、日常活动能力、行为症状和综合评估得分，但这些改善的程度都仅在适度程度。该合并分析还发现，三种胆碱酯酶抑制剂间的疗效没有差异，但多奈哌齐的耐受性优于卡巴斯汀。另一项旨在比较多奈哌齐和加兰他敏疗效的荟萃分析也证实，这两药物的认知功能改善作用相似，且致ADAS－Cog得分变化幅度均较小。此外，其它合并分析发现，多奈哌齐和卡巴斯汀对综合评估得分的改善作用似较加兰他敏更大一些。副反应方面，多奈哌齐的发生率最低，卡巴斯汀的发生率最高。

在许多胆碱酯酶抑制剂的随机、对照以及开放性试验中，行为症状常是研究的第二疗效终点。一项近期完成的回顾性研究证实，接受胆碱酯酶抑制剂治疗的大多数患者的NPI得分获得改善，由此表明这类药物对AD相关行为症状治疗也有益。另一项荟萃分析评价了胆碱酯酶抑制剂对AD患者神经精神病学症状的作用，结果显示所有三种胆碱酯酶抑制剂都能改善NPI和ADAS一非认知分量表得分。

2NMDA受体拮抗剂

谷氨酸能系统是除胆碱能系统外的又－AD治疗靶的。有关研究已经指出，AD中存在的过量谷氨酸会激活NMDA受体，最终导致神经细胞死亡。现已获准上市的NMDA受体拮抗剂仅有盐酸美金刚(memantine hydroehlo-ride，以下简称为美金刚)这一个药物。美金刚属非竞争性NMDA受体拮抗剂，能抑制NMDA受体的兴奋性。体内研究还显示，美金刚能保持和恢复长时程效应增强，故也具

神经保护作用。需指出的是，美金刚至今仍是欧美批准治疗包括中至重度AD在内的各种严重程度AD的两个药物之一(另一药物为多奈哌齐)。

一项对6项美金刚治疗AD的随机、对照试验的合并分析发现，美金刚治疗24 wk能较安慰剂显著改善认知、记忆和语言能力以及行为症状，同时其治疗患者的认知功能下降幅度也显著更低。一项对6项美金刚随机、安慰剂对照试验的荟萃分析还考察了该药对AD临床恶化(定义为认知功能、综合评估或功能能力得分的下降)的影响，结果证实美金刚治疗患者发生任何临床恶化或显著临床恶化的比例显著低于安慰剂组。另一项对6项美金刚治疗中至重度AD的Ⅲ期、随机、对照试验的荟萃分析评价了美金刚对认知功能、功能能力、综合评估和行为症状的作用，结果显示美金刚能够显著改善这4种指标的得分，但得分改善的程度与胆碱酯酶抑制剂改善认知功能的作用相似。一项柯克伦数据库荟萃分析还比较了美金刚治疗轻至中度和中至重度AD的疗效，结果发现美金刚能较安慰剂显著改善中至重度AD患者的认知功能、综合评估、功能能力和行为症状，但轻至中度AD患者接受美金刚治疗却仅可获得认知功能和综合评估这两种指标的改善。即：美金刚治疗中至重度AD更有效。美金刚的耐受性很好。多项合并分析结果表明，美金刚治疗的副反应发生率与安慰剂组间没有显著差异。总之，迄今为止的研究数据证实，美金刚治疗中至重度AD不仅对综合评估、功能能力和行为症状改善有益，而且能够适度改善认知功能，同时耐受性优异。

3结语

尽管对总计包括上万例AD患者的众多随机、安慰剂对照试验的合并分析或荟萃分析结果一致显示，胆碱酯酶抑制剂和美金刚等现有AD治疗药物的疗效具有统计学显著性，但因衡量疗效的量表得分改善程度多在适度程度，故临床医师对这种疗效是否同时也具临床显著性尚有疑义。某些医师相信，有关研究已经证实，胆碱酯酶抑制剂能够改善AD患者的认知功能、综合评估、功能能力和行为症状。不过，持此观点的医师亦坦承，许多试验的治疗期(通常为6个月)太短，而临床需要考察这类药物的更长期疗效。另外，由于许多重要试验存在方法学上的局限性，这些试验报告的数据也难被认为具有临床显著性。为解决上述问题，目前临床正在进行多奈哌齐和加兰他敏等的多项设计更为科学的长期研究(治疗期≥2年)以及美金刚和加兰他敏等的大型对照试验。

除此之外，随着基础研究发现，β－淀粉样蛋白和T蛋白是AD发病的关键神经病理学因子，现临床也在积极开发以β－淀粉样蛋白和t蛋白等为作用靶的新型AD治疗药物(见表1)。一旦这些新药在今后获准上市，AD治疗方案及其疗效可望得到相应的优化和提高。